新辅助免疫治疗MSI

2022年3月11日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准替雷利珠单抗用于经治局部晚期不可切除或转移性微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）实体瘤成人患者，为包括结直肠癌（CRC）在内的多种晚期实体瘤治疗带来了新选择与新希望。那么，对于MSI-H/dMMR型局部晚期结直肠癌（LACRC），新辅助免疫治疗探索的进展与应用前景如何？近期，由云南省肿瘤医院李云峰教授作为通讯作者，张旋博士作为第一作者的一篇综述发表于Frontiers in Immunology（2021年IF/JCR分区：7.561/Q2），该综述基于作用机制、临床研究及临床实践等方面系统梳理了LACRC免疫新辅治疗的现状、进展与未来。

李云峰

结直肠外科主任，主任医师，博士研究生导师

云南省肿瘤医院，昆明医科大学第三附属医院 结直肠外科（大肠癌临床研究中心）主任中国医师协会结直肠肿瘤专委会 常委中国医师协会结直肠肿瘤专委会腹膜肿瘤专委会 副主委中国医师协会腹腔镜外科医师培训基地主任中国抗癌协会大肠癌专业委员会 委员中国抗癌协会腹膜肿瘤专业委员会 常委云南省抗癌协会大肠癌专业委员会主任委员云南省医师协会结直肠肿瘤专委会主任委员云南省医学会肿瘤学专委会结直肠学组组长云南省医学会外科学专委会胃肠肿瘤MDT学组组长

张旋

结直肠外科，主治医师，在职博士

云南省肿瘤医院结直肠外科

致力于结直肠肿瘤及胃肠间质瘤MDT讨论制定的综合诊治。中华结直肠癌MDT联盟委员兼云南分盟秘书中国医师协会腹腔镜外科培训基地秘书国家卫健委结直肠肿瘤规范化诊疗培训基地秘书云南省医学会外科学分会胃肠肿瘤MDT学组秘书云南省医师协会肿瘤多学科诊疗专委会第一届委员云南省抗癌协会康复委员会第一届委员云南省肿瘤医院结直肠癌MDT团队成员云南省GIST协作组成员《中国普通外科杂志》第六、七届中青年编委主持省级课题1项，参与国自然科学基金项目、省级基金项目4项。作为sub-I负责及参与多项全球及国内多中心临床研究。一作发表SCI 4篇（IF=19分）、北大核心 10余篇。多次参加CRC及GIST专业领域比赛并获“一等奖”。

MSI-H/dMMR型LACRC对传统新辅助治疗方案敏感性较低

微卫星不稳定性（MSI）是指由于DNA复制时插入或缺失突变引起的微卫星（MS）序列长度或碱基发生改变的现象，通常由错配修复基因缺陷（dMMR）导致。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。根据MSI的程度，其可以分为微卫星稳定（MSS）、微卫星低度不稳定性（MSI-L）和微卫星高度不稳定性（MSI-H）。MSI-H常见于子宫内膜癌、胃癌和CRC等实体瘤。在CRC中，MSI-H/dMMR的发生率约为12%～15%。

近年来，标准化手术和新辅助治疗的进步降低了LACRC术后复发风险，改善了LACRC的预后，但MSI-H/dMMR患者对当前的新辅助治疗敏感性较低。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告的FoxTROT研究显示，新辅助化疗在MSI-H/dMMR LACRC患者中的有效率仅为4.7%；纪念斯隆-凯特琳癌症中心2020年报告的一项研究显示，采用FOLFOX方案新辅助治疗CRC，MSI-H/dMMR组中29%的患者出现进展，而错配修复功能正常（pMMR）组中无一例患者出现进展。这两项研究表明，大多数MSI-H/dMMR型CRC患者不能从FOLFOX 新辅助治疗中获益。

新辅助免疫治疗在MSI-H/dMMR LACRC中疗效明显

基于CheckMate 142研究和KEYNOTE-177研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）先后批准纳武利尤单抗±伊匹单抗和帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR 晚期CRC的二线和一线治疗。

2020年发表于Nat Med上的NICHE研究是CRC免疫新辅助治疗的开创性研究。在这项来自荷兰的单臂研究中，纳武利尤单抗+伊匹单抗新辅助治疗dMMR 局部晚期结肠癌（LACC）患者的主要病理缓解（MPR）率达到95%，而pMMR组为20%；dMMR组的病理完全缓解（pCR）率为60%。

NICOLE研究评估了纳武利尤单抗单药用于LACC新辅助治疗的疗效，结果表明该方案的降期率为70%，R0切除率达到100%。

VOLTAGE-A研究和NRG-GI002 研究在局部晚期直肠癌（LARC）中探索了新辅助放化疗（nCRT）联合免疫治疗的疗效。

VOLTAGE-A研究采用nCRT序贯免疫治疗，并在手术切除后进行辅助化疗，结果表明MSI-H组的pCR率为60%，而MSS组的pCR率为30%。NRG-GI002 研究显示，帕博利珠单抗联合nCRT 未能提高新辅助直肠癌（NAR）评分（P=0.26）。

2021年，国内中山六院邓艳红教授团队发表于Lancet Gastroenterol Hepatol上的PICC研究提示，PD-1单药新辅助治疗初始可切除MSI-H/dMMR LACRC的pCR率可达65%。

以上研究表明，抗PD-1治疗与MSI-H/dMMR LACRC预后密不可分。国内外前瞻性临床研究也证实LACRC患者使用免疫单药、双免疫新辅助治疗取得了较高pCR率。未来，免疫单药或联合化疗和（或）放疗等方案可能成为CRC新辅助治疗研究的重要方向。

新辅助免疫治疗在MSI-H/dMMR CRC中的指南推荐

2021 v1版NCCN结直肠癌指南推荐所有新确诊CRC患者进行MSI-H/dMMR检测，提示免疫治疗不仅可用于MSI-H/dMMR 晚期CRC的挽救治疗，还可作为更早分期患者的新辅助治疗方案。

同时，2021 v1版NCCN 结直肠癌指南中，推荐纳武利尤单抗±伊匹单抗或帕博利珠单抗（首选）作为可切除MSI-H/dMMR 转移性CRC的新辅助治疗选择，这是NCCN指南首次推荐免疫治疗作为CRC的术前新辅助治疗方案，但是未提及在LACRC中使用免疫新辅助治疗。

而在今年刚刚发布的2022 v1版NCCN 结肠癌指南中，其中更新的一点就是，增加了纳武利尤单抗±伊匹木单抗或帕博利珠单抗可作为MSI-H/dMMR cT4b结肠癌患者的新辅助免疫治疗方案。

替雷利珠单抗在MSI-H/dMMR CRC新辅助治疗中具有良好潜力

针对LACRC新辅助免疫治疗，此篇综述中也公布了云南省肿瘤医院开展的一项替雷利珠单抗新辅助治疗LACRC研究的初步结果。该研究显示，目前接受替雷利珠单抗新辅助治疗的18例MSI-H/dMMR LACRC（包括升结肠癌、降结肠癌、乙状结肠癌和直肠癌）患者，均实现了显著的肿瘤退缩(100%) 。其中，有2例LARC患者和5例LACC患者均接受了手术并确认pCR（图1）。另外，有2例低位LARC患者在实现临床完全缓解（cCR）后行观察&等待（W&W ）策略（图2）；其余患者即将接受手术，期待最终的研究结果。

图1. 2例MSI-H/dMMR LACRC患者接受替雷利珠单抗新辅助免疫治疗（nIT）后的影像学、病理学和手术标本（pCR）。（A，D）影像学：nIT治疗前（R）vs治疗 6个周期后（L）；（B，E）手术标本：nIT治疗6个周期后（R/L）；（C，F）病理学：nIT治疗前（R）vs治疗 6个周期后（L）。

图2. 2例MSI-H/dMMR LACRC患者接受替雷利珠单抗nIT后的影像学、病理学和结肠镜（cCR）。（A，D）影像学：nIT治疗前（R）vs治疗 6个周期后（L）；（B，E）结肠镜：nIT治疗6个周期后（R/L）；（C，F）病理学：nIT治疗前活检（R）vs治疗 6个周期后再活检（L）。

MSI-H/dMMR低位LARC的器官及功能保留新策略

新辅助免疫治疗为MSI-H/dMMR型LACRC患者的治疗带来了新希望，尤其是对于MSI-H/dMMR低位LARC患者。低位直肠癌患者面临肛门功能障碍、排便控制异常和性功能障碍等手术潜在风险。既往相关研究表明，与传统新辅助放化疗（nCRT）和新辅助化疗（nCT）相比，新辅助免疫治疗与括约肌功能障碍、性功能障碍和膀胱功能障碍的较低风险相关。因此，MSI-H/dMMR低位LARC患者经新辅助免疫治疗达到cCR后采取W&W策略，可避免手术及其伴随并发症，从而在提供器官及功能保留的同时，改善远期预后。

李云峰教授点评

局部晚期结直肠癌（LACRC）患者具有较高的复发和转移风险，尽管新辅助治疗可为该类患者带来一定获益，但MSI-H/dMMR型LACRC患者很少能从nCRT或nCT治疗中获益；而新辅助免疫治疗的出现为这部分患者带来了新的希望。

2015年KEYNOTE-016研究确定了MSI-H/dMMR可作为免疫治疗疗效的预测生物标志物以来，免疫单药及免疫联合治疗相继获批用于转移性CRC的治疗。随着研究的不断进展，探索新辅助免疫治疗在MSI-H/dMMR型LACRC中的应用价值成为现阶段的研究热点。2020年，发表于Nature Medicine的NICHE研究结果显示，双免疫新辅助治疗—纳武利尤单抗联合伊匹木单抗可作为dMMR非转移性CRC的免疫新辅助治疗，这为MSI-H/dMMR型LACRC患者带来了新的机遇，该研究标志着新辅助免疫治疗CRC的开端。

我们这项对LACRC免疫治疗的综述涵盖了MSI-H/dMMR CRC的诊断和治疗、临床预后特征、新辅助免疫治疗机制、已完成的前瞻性和回顾性研究和正在进行的临床研究分析，以及本中心团队将新辅助免疫治疗用于MSI-H/dMMR型LACRC的临床实践及经验；此外，我们团队还针对MSI-H/dMMR低位LARC患者提出了一种新的器官及功能保全策略，这为MSI-H/dMMR型LACRC未来的临床治疗和后续的研究开展带来了参考与启示。

在新辅助免疫单药方案中，NICOLE研究证实了纳武利尤单抗的有效性；而我们中心开展的研究也发现了国产PD-1单抗替雷利珠单抗新辅助治疗具有良好潜力。我们看到，在目前纳入的18例MSI-H/dMMR型LACRC患者中采用替雷利珠单抗新辅助治疗，所有患者的肿瘤均达到显著退缩，7例患者进行了手术并确认达到pCR，2例低位LARC患者在达到cCR后采用了W&W策略。替雷利珠单抗新辅助免疫治疗的结果可谓令人振奋，我们也非常期待最终的研究结果。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。近期，替雷利珠单抗已在国内获批用于治疗既往经治、局部晚期不可切除或转移性实体瘤伴MSI-H/dMMR实体瘤患者的新适应症，开启了晚期实体瘤免疫治疗的新格局。

而在新辅助免疫联合放疗中，由于nCRT可以诱导肿瘤释放抗原并激活树突状细胞，因此其与免疫治疗机制协同，两者联合的新辅助治疗亦是重要的探索方向。

综合而言，对于MSI-H/dMMR型LACRC患者，免疫单药、双药以及免疫联合放疗甚至联合抗肿瘤血管生成治疗等方案是新辅助免疫治疗合理且有前景的治疗策略。采用分子筛查以识别适合行新辅助免疫治疗的患者，将有助于临床医生为LACRC患者制定更为合理的个体化分层诊断和治疗策略；这也有利于防止因治疗偏差或不足而引起的远期预后不良以及因过度治疗导致的患者生活质量下降等问题。当然，对于MSI-H/dMMR低位LARC患者，经新辅助免疫治疗达到cCR后的W&W策略可提供器官及功能保全机会，并且不会对患者预后产生不利影响。

未来LACRC新辅助免疫治疗的后续探索中，应考虑相关生物标志物结合肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤新抗原负荷（TNB）、液体活检、肿瘤微环境（TME）免疫评分等方法，以及可结合新辅助免疫治疗疗效预测影像组学（本中心团队已投稿），以开发出全方面、多维度的改善预后和临床疗效的预测系统或模型。期待免疫新辅助治疗在LACRC领域取得更多进展与突破，造福更多的结直肠癌患者。

本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）

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